医用钛合金材料的生物学及其相容性研究

4.2.1 医用钛合金材料的生物学评价概述 

凡与人体接触和植入或介入人体内部的各类医疗器械原则上都存在一定的潜在风险性。医疗器械和人体之间的相互作用和影响的过程和规律非常复杂，会在器械(施体)与机体(受体)之间发生组织、血液、免疫和全身反应等主要4种生物学反应。而这些生物学反应在临床上也可能会出现以下并发症：

(1) 渗出物反应；(2) 感染；(3) 钙化；(4) 血栓栓塞；(5) 肿瘤等。其中感染是外科植入器械在治疗上最常见的主要并发症之一，其发生率约为1%~10%。上世纪80年代末临床医生对TC4钛合金人工髋关节实施翻修手术时，已经发现其假体周围骨组织有致炎感染和黑化现象，而其表面状态欠佳诸如耐磨性差或外加涂层脱落、降解等也会导致植入体与骨组织之间不能实现化学紧密结合等。另外TC4钛合金较高的弹性模量E (约110 GPa)与低模量的自然骨(5~30 GPa)之间的弹性不匹配可引起骨吸收、骨萎缩等一系列并发症。因此，它们在应用于临床前都必须进行一系列的生物学研究和评价。有关医用钛合金器械的生物学评价标准总结于表5。

4.2.2 医用钛合金材料的生物学性能及生物相容性研究 

生物相容性(biocompatibility)是指材料与生物体之间相互作用后产生的各种生物、物理、化学等反应或耐受能力，即材料植入人体后与人体的相容程度，借此研究生物材料是否会对人体组织造成毒害作用。对于与人体组织接触或修复、替代病变组织的天然和合成的生物材料，或是外科植入物、微创介入器件和有源医疗器械，由于它们间接或直接与人体的组织和血液进行短期或长期接触直至失效为止，因此，生物医用材料质量的优劣直接关系到患者的生活质量和生命安危，在其进入临床应用前必须确保其生物相容性和安全性。

Okazaki研究揭示了纯金属的细胞毒性、外科植入材料的极化电阻和生物相容性的关系，成为合金元素选择的重要参考依据，并且认为Al、V和Fe这3种元素是高度细胞毒性元素。大量临床研究已经证实：TC4钛合金中的V因化学性质不稳定易引起生物学上的炎性反应和纤维包囊，其生物毒性要超过Ni和Cr，而Al被证实会引起骨软化、贫血和神经紊乱等症状。根据纯金属及其合金的生物相容性测试可以发现，V、Cd、Co、Hg、Cr、Ni等元素对细胞的接触毒性较强，Al、Fe元素次之。具有磁性的Fe、Co、Ni等元素还会对射线造成阻碍，不利于患者术后进行CT或MRI检查。因此，优先采用Ti、Zr、Mo、Sn、Ta、Nb、Pd、Hf等对于机体有益或毒副作用较小的合金添加元素，将有利于提高或改善钛合金材料的生物相容性。

有关医用钛合金材料在体内的骨整合性能，人们普遍认为是通过植体材料表面与周围组织在分子及细胞水平上的相互作用而完成的。鉴于细胞和蛋白质尺寸分别是1~100 mm和1~10mm，因此，生物材料表面组织(结构)形态就对细胞黏附、生长和分化等产生重要影响。当钛合金植入骨组织后很快就吸附周围血液、组织液中的生物大分子，如纤维粘连蛋白、骨粘连蛋白、纤维蛋白原以及各种细胞因子(如骨形成蛋白、 b -转化生长因子等)，然后形成生物大分子层并引起一系列的细胞学变化：细胞转化因子引导未分化间充质细胞、骨母细胞、成骨细胞向植体材料表面移行，通过细胞粘连因子而发生贴壁，然后在细胞生长因子的作用下出现增殖或分化等不同生物学反应，随后在植体材料表面产生细胞层增殖、分化、合成并分泌细胞外基质而后矿化成骨。而植体材料表面的理化性质也会影响生物大分子层的结构、组成和空间构象，进而导致不同的细胞学表现。

例如，材料表面超细晶化后具有较高强度、表面硬度和耐磨性等特性，同时材料表面组织(结构)形态与其表面残余应力、表面能、表面电荷等也高度相关，而研究已证实成骨细胞对微纳米尺度表面粗糙度变化的响应比传统光滑表面更敏感，且多孔结构对于细胞分化功能的影响在一定范围内甚至可以大于材料成分对于细胞分化功能的影响。可见，骨植入材料表面选择性吸附生物大分子是影响整个界面骨愈合中间过程的控制环节并可通过细胞学的不同反应表现出来，成骨细胞在生物材料表面的贴壁率、生长曲线、细胞层碱性磷酸酶活性和蛋白质含量等生物学指标均可反应细胞的生长与功能分化特性，而从组织愈合的一般性到骨愈合的特殊性均可较全面地反映骨科材料促进界面骨性愈合的能力，因而可作为研究和评价钛合金材料生物相容性的重要内容和评价指标。

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